近日《Nature Genetics》上发表的一项新成果，全基因组测序有望用于临床上的遗传病诊断。这项研究评估了影响全基因组测序在临床诊断中取得成功的因素。
该研究对156个病例进行了临床基因组测序，平均32倍的覆盖度，88%以上的蛋白质编码序列，平均覆盖深度至少为20倍。此外这些病例是患有原因不明的孟德尔疾病或免疫疾病，但无法通过其他筛查检测来解释。通过基因组测序，诊断出1/5的病例，其中1/3以上可以认定是孟德尔疾病。作者在文中写道：“此结果证明了基因组测序在常规的临床诊断中的价值，但也突出了许多尚未解决的挑战。”
研究小组追踪了33个病例中的致病变异，发现孟德尔疾病的诊断率更高。对于68个病例中的23个，发现了致病突变，诊断率接近34%。当研究人员深入探讨可能影响成功诊断的技术特征时，发现基因组中不同区域的覆盖度变化似乎并没有明显影响诊断致病变异的效果。
研究小组又强调了在检出和鉴定致病变异时分析方法的重要性。例如，采用两阶段的变异检出过程，即本地数据库过滤和多种算法注释基因组相结合，能够有效地鉴定变异，实现更加准确的诊断。尽管本研究中大部分的疾病元原因在蛋白质编码区域，可通过外显子组测序来分析，但研究人员指出，完整的基因组序列有助于发现疾病的非编码因素，并确定基因内疾病相关异常的遗传模式。
此外，研究人员也提醒，在诊断显性遗传的疾病，或其他家庭成员、遗传模式或临床特征的信息不足时，全基因组测序可能太过复杂且浪费时间。
“最终，如果特定变异，或同一基因中的另一个变异，在患有相同疾病的其他个体中鉴定出，则全基因组测序将能够可靠地评估这个变异的诊断和预测价值，”
Identification of an inherited interstitial insertion involving chromosomes 2p25.3 and Xq27.1 associated with X-linked recessive hypoparathyroidism.
Segregation of putative causal variants in UMODand CASR.
Identification of an inherited interstitial insertion involving chromosomes 2p25.3 and Xq27.1 associated with X-linked recessive hypoparathyroidism.
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Factors influencing success of clinical genome sequencing across a broad spectrum of disorders
